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一年时间，对于开发新药的长跑而言太过短暂，却足以令身处买方市场的创业者们大起大落。当2023 ASCO年会如期而至，Clovis首席执行官Patrick Mahaffy或许会想起一年前的情景。
那次会议上，Patrick Mahaffy不遗余力地为Rubraca辩护，后者拟申报治疗卵巢癌的新适应症面临着FDA质疑。采访中，Patrick Mahaffy强调，Rubraca开展的III期研究ATHENA-MONO数据没有任何值得担忧的问题。这种势在必得，还可追溯到2019年初。
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作为一度与Clovis相提并论的Biotech，Tesaro彼时刚被GSK以51亿美元收购。Patrick Mahaffy公开回应，Clovis欢迎任何“橄榄枝”以共同开发Rubraca，问题是没人站出来。言外之意，倒有些埋怨行业“不识货”。
但正是这款看似颇具潜力的PARPi，之后几年里将Clovis的命运牢牢捆绑。随着市场开拓缓慢，适应症被撤回，Clovis最终走向破产的结局。
Clovis未尝没做挣扎。只不过，申请破产的6个月后，FDA将微弱的希望之火吹灭。根据SEC披露的最新文件，FDA已在5月26日向Clovis发出CRL。简言之，批准晚期卵巢癌患者的一线维持治疗这项新适应症前，FDA仍想看到更多数据。
然而，此时Clovis的资产仅有3.19亿美元，债务却高达7.54亿美元，手头7500万美元的贷款，聊以应付破产程序期间的运营开支。Clovis时代的落幕了，其他Biotech会好吗？
01 有效但“不成熟”的数据晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，曾被视作Clovis唯一商业化产品的反击跳，拟定目标审评日期原本在今年6月25日。眼下看来，这个节点已无甚意义，但一年前，市场尚抱有信心。
2022年3月，Clovis对外宣布，ATHENA-MONO单一疗法组的积极顶线数据表明，作为维持治疗的Rubraca达到主要终点，显著改善无进展生存期（PFS）。
ATHENA-MONO共纳入538名患者，并进行随机分组。与安慰剂相比，Rubraca单药治疗将所有患者的疾病进展或死亡风险降低了48%，且无需考虑肿瘤生物标志物状态。接受Rubraca治疗的患者在20.2个月内没有出现疾病进展，而使用安慰剂人群则为9.2个月。
一项探索性的亚组分析中，Rubraca使同源重组缺陷（HRD）阴性患者的风险降低35%。那些服用Rubraca的病人没有病情进展的中位时间为12.1个月，安慰剂组为9.1个月。
ATHENA-MONO研究中HRD阴性患者PFS
单论这些数据，Rubraca与背靠MNC的PARPi放一起也有一战之力。
首先，Rubraca比阿斯利康推出的Lynparza更有优势，后者已被FDA批准用作一线维持性卵巢癌治疗，但仅限于HRD患者。
而同GSK的Zejula相较，Rubraca也显得更胜一筹。根据III期试验结果，Zejula把疾病进展或死亡风险在整体人群中降低38%，在HRD阴性患者中降低了32%——都不及ATHENA-MONO的数据。
虽然上述交叉试验比较因未能顾及更多控制变量而有失偏颇，市场仍愿意为此买单。消息公布后，Clovis的股价一度上涨超过50%。
基于该结果，Clovis去年第二季度向FDA提交一份补充性新药申请，用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。可是，FDA却要求更多的数据，尤其涉及总生存（OS）信号方面。FDA认为，Rubraca和安慰剂的死亡风险大致相同，“数据仍然不成熟”，计算总生存率所需的死亡人数只发生了25%，而FDA设置的标准线是50%。
2022 ASCO年会上，Patrick Mahaffy透露，收集这些额外的数据可能还需要2年。并且，他援引2017年FDA肿瘤科主任Richard Pazdur参与撰写的关于卵巢癌临床试验终点的白皮书称，“OS以外的终点……可以被用来进行监管决策”。
考虑到患者会继续接受影响生存期的多种后期治疗，一线治疗中的药物很难显示出生存获益。这意味着， 即使Clovis等待了2年，可能仍无法得到一个明确的OS数据。
大概部分出于上述因素，Clovis不顾FDA的警告，提交了新适应症的注册申请。可惜，Clovis的故事终究并没有迎来华丽的转折。
02 年销售峰值仅1.64亿美元如果要论上市速度，Rubraca并不逊色多少。
2014年Lynparza上市，领跑全球PARPi市场。该项批准被FDA称赞为卵巢癌新型药物中首款迈向“靶向、个性化”的里程碑。2年后，作为一家体量不算大的Biotech，Clovis凭借加速批准，为Rubraca拿下“第二款PARPi”之名。
Rubraca的问世，可谓Clovis股价第二波攀升起点。
此前，Clovis靠着Rociletinib（CO-1686）这款引进的第三代EGFRi，一度与阿斯利康的奥希替尼（AZD9291）打得不可开交。二者的开发进度和试验数据十分接近，这一时期的Clovis市值首次突破百亿美元，直到2015年，FDA对奥希替尼放行却质疑Rociletinib的数据，Clovis股价转而回落。
面对难以挽救的局面，Clovis从日后同被并称为“PARPi双子星”的Tesaro身上看到转机。彼时，Tesaro公布Niraparib惊人的III期数据，Rubraca虽处于II期临床，却也令Clovis股价获得近20%的涨幅。
Clovis迅速将重心转移到从外部引进的Rubraca上，并同样对标阿斯利康开发的Lynparza，市值再度突破百亿美元。
从单药维持治疗复发性卵巢癌，到单药治疗携带BRCA突变卵巢癌、转移性去势抵抗性前列腺癌，Clovis以大约每2年新增一项适应症的速度，推进Rubraca的市场开发。不过相较有MNC傍身的PARPi，Rubraca放量并不顺利。
纵使采取类似扩张策略，Lynparza的一骑绝尘让Rubraca难以望其项背。2015年至2017年，Lynparza分别卖出0.94亿美元、2.18亿美元和2.97亿美元。顶着“第二款”名头的Rubraca，并未给Lynparza造成实质打击，诸如GSK买来的Zejula这些后来者们向上突围，连带把Rubraca的份额一再挤压。
三款PARPi销售额对比
反观Rubraca，其销售额自2019年开始就增长乏力，2020年迎来1.64亿美元峰值后快速下降。Clovis将之归结为大流行的影响，可Lynparza去年的销售额仍在26亿美元以上。
Clovis的真正挑战是，Rubraca不但未能提高原有市场的渗透率，还丢掉了本就为数不多的获批适应症。2022年，先是EMA启动对Rubraca作为BRCA突变卵巢癌的三线治疗药物的审查，CHMP建议限制Rubraca的使用；后有FDA撤下该药在美国获批的同一适应症，并要求Rubraca作为复发性卵巢癌的二线维持治疗适应症仅限于tBRCA突变患者。
在此背景下，Clovis把希望寄托到ATHENA-MONO，将Rubraca带向晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。但是，FDA不放行，Clovis居高不下的研发成本和销售费用，就只能加速其自身财务状况的恶性循环。
2022年下半年，左支右绌的Clovis走向“资本寒冬”中不少Biotech都走过的道路，裁员、卖身、贷款，最终无奈申请破产。
尚未获批的靶向成纤维细胞活化蛋白放射治疗候选药物FAP-2286，被诺华以5000万美元预付款捡漏，尽管取得一些开发和监管里程碑、销售里程碑后，诺华还需支付数亿美元。而仅有的商业化产品Rubraca，也在今年4月作价1.35亿美元，出售给Pharma& Schweiz GmbH。
03 PARPi与Biotech的“原罪”上世纪90年代，发表在Science的研究提出，从果蝇中观察到的“合成致死”理念可用作抗癌药物开发。PARPi便是首个被成药验证的“合成致死”药物类型。
靶向PARP的理由在于，细胞每天都因受各种刺激产生大量DNA损伤，PARP则对关键的DNA受损进行修复。只抑制PARP并不会扰乱修复过程，因为人体还存在另一套修复工具BRCA1/2。科学家发现，一些肿瘤细胞发生BRCA1/2突变，此时PARPi的介入就会造成肿瘤细胞死亡。
PARPi给卵巢癌治疗带来历史性的突破，并逐渐开辟出新的赛道可能。2014年Lynparza问世至今，全球获批的PARPi共计6款，市场规模朝着30亿美元以上持续增长。
不过，PARPi被热捧的背后，也存在着愈发难以忽视的安全性问题。
Rubraca申请的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗受挫，一个很重要的原因，就是该药在ARIEL4中表现出的副作用。ARIEL4是Rubraca获批BRCA突变卵巢癌三线治疗适应症的上市后研究，数据显示，该药与31.3%的死亡风险增加有关。这令FDA考虑取消该批准。
其实不止Rubraca，2022年，Lynparza、Zejula等PARPi由于潜在增加死亡风险的可能性，在FDA审查下，都被先后撤回放行的卵巢癌相关适应症。
研究指出，上述毒性问题部分与市面PARPi的选择性有关。已有大量报道证实，由于人体内一些正常细胞也经常处于快速增殖状态，不可避免出现DNA损伤，PARPi给药会出现血液毒性。另外，使用化疗药物后经常导致DNA损伤，再与PARPi联合，便可能导致血液毒性的叠加。
选择更精准的靶点，例如开发PARP1高选择性的药物，避免抑制PARP2，或许能避免现有药物的贫血毒性。但此类假设，大概与捉襟见肘的Biotech无缘。
当资本市场从一个盲目乐观的极端向另一个过度谨慎的极端偏移，MNC固然可以靠着家大业大、左右挪腾的优势或全身而退、或弃车保帅，但范围受限的Biotech，却难以再单凭“高风险换取高回报”的故事吸金续命。破产于Clovis而言或许是结束，但对一众Biotech来说，可能只是个开始。
雪上加霜的是，除去资金上的筹措难题，监管端在某些方面对Biotech似乎也不甚友好。近期，Pink Sheet的一篇文章揭示，制药公司的规模越大，它们的NDA和BLA就越容易被通过。
2021至2023年4月FDA对各体量公司NDA/BLA决定占比
根据分析，从2021年到今年4月，FDA对近200份NDA和BLA的决定中，大型公司获批率高达78%，中小型公司只有60%获得批准。与此相对，大型公司收到CRL的比例为20%，中小型公司的占比却达到31%。
如今，FDA正在经历着新一轮改革，试图采用趋严标准，以回应30余年来加速批准制度积攒的沉疴。如果MNC都难以再借助“捷径”抢先占领市场，那么Biotech或许就更不易被FDA所信任。
Tesaro的PARPi虽然比Rubraca晚了数月获批，商业化表现却颇为不俗。2017年到2018年，Zejula分别创收1.09亿美元、2.6亿美元。尽管如此，Tesaro还是选择“寄人篱下”。这是先见之明抑或无心插柳不重要，重要的是，Tesaro和Zejula都以某种方式活了下来。
5年过去，同属昔日“PARPi双子星”，沦落至破产、变卖寥寥家当的Clovis，会不会想起它冲刺百亿美元市值后全身而退的另一种可能？
参考资料：
FDA rejects Clovis" long-shot bid for approval of Rubraca；Fierce Pharma卖药不如卖公司：Tesaro与Clovis的云泥殊路；美股滚雪球鏖战PARP抑制剂：辉瑞、阿斯利康等被撤回与待开拓的；同写意合成致死的引领者----PARP1/2抑制剂分析及发展方向？；苔纹FDA Complete Response Letter Rates Vary With Sponsor Size；Pink Sheet15天撤市的首款BCMA ADC，拯救不了FDA与加速批准；同写意